![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
bogdan_63Применение комбинированных препаратов, содержащих в одной таблетке два антигипертензивных средства, стало доступно с середины 60-х годов ХХ века9. В настоящее время имеется довольно большое число комбинированных средств для лечения АГ, в том числе и несколько препаратов, содержащих в одной таблетке три компонента.
В большинстве национальных и международных рекомендаций указано, что назначение комбинированных препаратов для лечения АГ, которые в одной таблетке содержат несколько антигипертензивных средств, должно быть основным подходом к лечению больных с повышенным уровнем АД10.
В частности, в Европейских рекомендациях по тактике лечения больных с АГ 2013 года Европейского общества специалистов по лечению АГ и Европейского общества кардиологов указано, что комбинированные препараты могут применяться в качестве терапии как первого, так и второго ряда10. В течение последних лет комбинированные препараты с постоянными дозами антигипертензивных средств стали играть основную роль в лечении АГ, так как стала очевидной необходимость использования нескольких антигипертензивных средств для достижения целевого уровня АД как в ходе выполнения клинических исследований, так и в реальной клинической практике11-14. Очевидно, что результаты исследования SPRINT1 обосновывают применение комбинированных препаратов, включающих 3 антигипертензивных средства – амлодипин, ингибитор АПФ и диуретик, как наиболее часто сочетаемые средства в группе ИРТ. Более того, увеличение числа больных с сопутствующими заболеваниями, при которых требуется лекарственная терапия, сопровождается тенденцией к ухудшению качества лечения АГ, в том числе и в связи с увеличением числа принимаемых таблеток15. В таких условиях применение комбинированных препаратов, содержащих 3 компонента, представляется необходимым условием для обеспечения эффективной терапии у большинства больных с АГ. Расширение такого подхода к терапии особенно важно в связи с тем, что несмотря на предпринимаемые усилия, доля больных с АГ, у которых достигается хотя бы «консервативный» целевой уровень АД (140 мм рт.ст.), в целом составляет менее 50%, а риск развития осложнений у таких больных остается высоким, несмотря на терапию16, 17.
Обоснованность использования комбинированных препаратов для лечения артериальной гипертонии и история их создания
Несмотря на то что комбинированные препараты, главным компонентом которых считался резерпин, стали доступны в 1966 г. – в период выполнения первых РКИ по оценке эффективности применения комбинированных антигипертензивных средств у больных с очень высоким уровнем диастолического АД18, настоящая разработка таких комбинированных антигипертензивных препаратов началась лишь в начале 90-х годов ХХ века на основании определенных клинических и фармакологических данных11. В те годы тактика лечения АГ основывалась на так называемой концепции ступенчатой терапии. В соответствии с такой тактикой вначале назначался первый препарат и после достижения его максимальной дозы при необходимости добавлялся второй препарат, дозу которого по потребности увеличивали до максимальной, и только после этого в отсутствие достижения целевого уровня АД переходили на прием третьего или даже четвертого препарата, придерживаясь указанного подхода к подбору доз. Однако очень быстро стало понятно, что несмотря на предпочтительный прием лишь одной таблетки для снижения АД, монотерапия эффективна лишь у небольшого числа больных с АГ, соответствующей I или II стадии (т.е. не более чем у 50% больных), а у большинства больных в ходе подбора терапии количество таблеток, принимаемых ежедневно, возрастало до 2-4.
Ограниченные возможности монотерапии АГ были убедительно продемонстрированы в исследовании Materson B.J. и соавт.19. Результаты данного исследования в последующем были подтверждены в ходе выполнения нескольких крупных обсервационных исследований20-22. Кроме того, стало очевидно, что препараты, относящиеся ко всем классам, кроме петлевых диуретиков, характеризуются относительно плоской кривой, отражающей зависимость между дозой и ответной реакцией. Следовательно, если и можно достичь дополнительного гипотензивного эффекта за счет увеличения дозы, которая превышала бы максимальную рекомендуемую, то эффект этот все равно был бы небольшим. Об этом свидетельствовали результаты крупного метаанализа, выполненного Wald D.S. и соавт.23, в ходе которого было установлено, что сочетание антигипертензивных препаратов обусловливает в 5 раз более выраженное дополнительное снижение АД по сравнению с увеличением в 2 раза дозы любого из антигипертензивных средств, применяемых в виде монотерапии. Кроме того, несмотря на то что увеличение дозы оказывает небольшой дополнительный гипотензивный эффект, оно сопровождается существенным увеличением частоты развития побочных эффектов, которое зависит от дозы антигипертензивных препаратов, относящихся к большинству классов, за исключением блокаторов РАС, побочные эффекты которых, как правило, не зависят от дозы. Такие наблюдения стали основанием для вывода о том, что при недостаточном снижении АД при использовании монотерапии предпочтительно и более эффективно применение сочетанной антигипертензивной терапии, а не увеличение дозы того же препарата. Осознание таких закономерностей привело к существенному изменению парадигмы лечения в сторону более раннего использования комбинированной терапии и в особенности в применении комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих в одной таблетке несколько компонентов в низких дозах, а не в сочетании таких средств в виде отдельных препаратов. В качестве альтернативы такой тактике теоретически можно предложить подход, состоящий в подборе терапии с помощью назначения одного препарата с последующим применением других средств в виде монотерапии при его неэффективности до тех пор, пока не будет найден препарат, который будет достаточно эффективен и позволит длительно оставаться на монотерапии11. Следует отметить, что такой подход представляется менее перспективным, так как для его реализации требуются большие затраты времени, а также, вероятно, менее эффективным по сравнению с начальной терапией комбинированным препаратом с постоянными дозами компонентов21. В любом случае монотерапия приемлема только у больных со слабовыраженной АГ и низким риском развития осложнений ССЗ.
Другим весомым основанием для использования комбинированной терапии могут быть данные о многофакторных патофизиологических звеньях развития АГ. Следовательно, терапия, действующая на несколько различных механизмов, обусловливает более высокую эффективность по сравнению с монотерапией, которая воздействует на какое-то одно определенное патофизиологическое звено. При использовании комбинации препаратов у большего числа больных может быть быстро достигнут целевой уровень АД. Такая гипотеза относительно недавно была подтверждена в ходе выполнения обсервационных исследований и метаанализов таких исследований20, 21, 23.
Наконец, применение комбинированной терапии может иметь ряд преимуществ, обусловленных уменьшением частоты развития побочных эффектов. Именно это учитывалось при разработке начальной концепции о применении комбинированных препаратов, содержащих низкие дозы двух антигипертензивных средств. Данная концепция подразумевала увеличение антигипертензивного эффекта при снижении частоты развития побочных явлений по сравнению с использованием монотерапии высокими дозами. По мере улучшения переносимости антигипертензивных препаратов концепция низкодозовых комбинаций постепенно была заменена на концепцию предпочтительного использования комбинированных препаратов, содержащих в одной таблетке несколько антигипертензивных средств в более высоких дозах.
В соответствии с таким подходом при объединении в одной таблетке имеется возможность нейтрализации негативных эффектов каждого из компонентов за счет действия других, что обусловливает уменьшение вероятности развития побочных эффектов, но при этом антигипертензивное действие каждого из компонентов может увеличиваться.
Одним из примеров такого положительного фармакологического взаимодействия может быть сочетание средств, подавляющих активность РАС, с тиазидными диуретиками. Натрийурез, обусловленный применением тиазидных диуретиков, усиливает антигипертензивные эффекты блокаторов РАС, в то время как блокаторы РАС ограничивают экскрецию калия, вызываемую тиазидными диуретиками, а следовательно, уменьшают вероятность развития гипокалиемии24. Другим примером может служить сочетанное применение дигидропиридинового антагониста кальция (в первую очередь амлодипина) и блокаторов РАС с целью снижения риска развития периферических отеков25.
M. Burnier выделяет как очевидные преимущества использования комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих в одной таблетке 3 компонента:
• уменьшение отрицательного влияния приема большого числа таблеток;
• упрощение режима терапии;
• повышение приверженности терапии (повышение постоянства терапии при длительном применении);
• повышение эффективности;
• усовершенствование профилактики развития осложнений ССЗ.
Следует отметить, что единственный трехкомпонентный препарат, содержащий в качестве тиазидного диуретика индапамид, представлен комбинированным препаратом ТРИПЛИКСАМ®, в состав которого включены амлодипин, периндоприл и индапамид.
Заключение
В отсутствие новых лекарственных средств для лечения АГ на фармацевтическом рынке разработка трехкомпонентных комбинированных антигипертензивных препаратов может стать одним из главных подходов к усовершенствованию антигипертензивной терапии у широкого круга больных.
Потребность в создании таких препаратов обусловлена и полученными данными о преимуществах снижения АД до более низких уровней по сравнению с рекомендуемыми. Несмотря на то что в клинических рекомендациях пока не отражены возможности снижения риска при снижении АД до ≤120 мм рт.ст., на основании анализа современных публикаций в центральных кардиологических журналах можно предположить, что на каком-то этапе инертность в изменении целевых и пороговых уровней АД, как и раньше, будет преодолена26, 27.
В настоящее время в целом во многих клинических ситуациях отмечается тенденция к замене монотерапии на комбинированные препараты, содержащие в одной таблетке два или три компонента.
Лишь у больных с АГ I степени и низким риском развития осложнений ССЗ, а также с высокой вероятностью нормализации АД применение монотерапии, по-видимому, будет считаться обоснованным. Во всех других случаях целесообразно применение комбинированного препарата, содержащего в одной таблетке два или три компонента.
Во многих странах использование таких комбинированных препаратов одобрено врачами и представителями регулирующих органов, которые осознают их клинические преимущества и удобство использования. Появление на фармацевтическом рынке России комбинированного препарата ТРИПЛИКСАМ®, содержащего постоянные дозы амлодипина, периндоприла и индапамида, несомненно будет способствовать усовершенствованию антигипертензивной терапии у широкого круга больных и увеличит долю больных, у которых достигается целевой или оптимальный уровень АД.
Источник
В большинстве национальных и международных рекомендаций указано, что назначение комбинированных препаратов для лечения АГ, которые в одной таблетке содержат несколько антигипертензивных средств, должно быть основным подходом к лечению больных с повышенным уровнем АД10.
В частности, в Европейских рекомендациях по тактике лечения больных с АГ 2013 года Европейского общества специалистов по лечению АГ и Европейского общества кардиологов указано, что комбинированные препараты могут применяться в качестве терапии как первого, так и второго ряда10. В течение последних лет комбинированные препараты с постоянными дозами антигипертензивных средств стали играть основную роль в лечении АГ, так как стала очевидной необходимость использования нескольких антигипертензивных средств для достижения целевого уровня АД как в ходе выполнения клинических исследований, так и в реальной клинической практике11-14. Очевидно, что результаты исследования SPRINT1 обосновывают применение комбинированных препаратов, включающих 3 антигипертензивных средства – амлодипин, ингибитор АПФ и диуретик, как наиболее часто сочетаемые средства в группе ИРТ. Более того, увеличение числа больных с сопутствующими заболеваниями, при которых требуется лекарственная терапия, сопровождается тенденцией к ухудшению качества лечения АГ, в том числе и в связи с увеличением числа принимаемых таблеток15. В таких условиях применение комбинированных препаратов, содержащих 3 компонента, представляется необходимым условием для обеспечения эффективной терапии у большинства больных с АГ. Расширение такого подхода к терапии особенно важно в связи с тем, что несмотря на предпринимаемые усилия, доля больных с АГ, у которых достигается хотя бы «консервативный» целевой уровень АД (140 мм рт.ст.), в целом составляет менее 50%, а риск развития осложнений у таких больных остается высоким, несмотря на терапию16, 17.
Обоснованность использования комбинированных препаратов для лечения артериальной гипертонии и история их создания
Несмотря на то что комбинированные препараты, главным компонентом которых считался резерпин, стали доступны в 1966 г. – в период выполнения первых РКИ по оценке эффективности применения комбинированных антигипертензивных средств у больных с очень высоким уровнем диастолического АД18, настоящая разработка таких комбинированных антигипертензивных препаратов началась лишь в начале 90-х годов ХХ века на основании определенных клинических и фармакологических данных11. В те годы тактика лечения АГ основывалась на так называемой концепции ступенчатой терапии. В соответствии с такой тактикой вначале назначался первый препарат и после достижения его максимальной дозы при необходимости добавлялся второй препарат, дозу которого по потребности увеличивали до максимальной, и только после этого в отсутствие достижения целевого уровня АД переходили на прием третьего или даже четвертого препарата, придерживаясь указанного подхода к подбору доз. Однако очень быстро стало понятно, что несмотря на предпочтительный прием лишь одной таблетки для снижения АД, монотерапия эффективна лишь у небольшого числа больных с АГ, соответствующей I или II стадии (т.е. не более чем у 50% больных), а у большинства больных в ходе подбора терапии количество таблеток, принимаемых ежедневно, возрастало до 2-4.
Ограниченные возможности монотерапии АГ были убедительно продемонстрированы в исследовании Materson B.J. и соавт.19. Результаты данного исследования в последующем были подтверждены в ходе выполнения нескольких крупных обсервационных исследований20-22. Кроме того, стало очевидно, что препараты, относящиеся ко всем классам, кроме петлевых диуретиков, характеризуются относительно плоской кривой, отражающей зависимость между дозой и ответной реакцией. Следовательно, если и можно достичь дополнительного гипотензивного эффекта за счет увеличения дозы, которая превышала бы максимальную рекомендуемую, то эффект этот все равно был бы небольшим. Об этом свидетельствовали результаты крупного метаанализа, выполненного Wald D.S. и соавт.23, в ходе которого было установлено, что сочетание антигипертензивных препаратов обусловливает в 5 раз более выраженное дополнительное снижение АД по сравнению с увеличением в 2 раза дозы любого из антигипертензивных средств, применяемых в виде монотерапии. Кроме того, несмотря на то что увеличение дозы оказывает небольшой дополнительный гипотензивный эффект, оно сопровождается существенным увеличением частоты развития побочных эффектов, которое зависит от дозы антигипертензивных препаратов, относящихся к большинству классов, за исключением блокаторов РАС, побочные эффекты которых, как правило, не зависят от дозы. Такие наблюдения стали основанием для вывода о том, что при недостаточном снижении АД при использовании монотерапии предпочтительно и более эффективно применение сочетанной антигипертензивной терапии, а не увеличение дозы того же препарата. Осознание таких закономерностей привело к существенному изменению парадигмы лечения в сторону более раннего использования комбинированной терапии и в особенности в применении комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих в одной таблетке несколько компонентов в низких дозах, а не в сочетании таких средств в виде отдельных препаратов. В качестве альтернативы такой тактике теоретически можно предложить подход, состоящий в подборе терапии с помощью назначения одного препарата с последующим применением других средств в виде монотерапии при его неэффективности до тех пор, пока не будет найден препарат, который будет достаточно эффективен и позволит длительно оставаться на монотерапии11. Следует отметить, что такой подход представляется менее перспективным, так как для его реализации требуются большие затраты времени, а также, вероятно, менее эффективным по сравнению с начальной терапией комбинированным препаратом с постоянными дозами компонентов21. В любом случае монотерапия приемлема только у больных со слабовыраженной АГ и низким риском развития осложнений ССЗ.
Другим весомым основанием для использования комбинированной терапии могут быть данные о многофакторных патофизиологических звеньях развития АГ. Следовательно, терапия, действующая на несколько различных механизмов, обусловливает более высокую эффективность по сравнению с монотерапией, которая воздействует на какое-то одно определенное патофизиологическое звено. При использовании комбинации препаратов у большего числа больных может быть быстро достигнут целевой уровень АД. Такая гипотеза относительно недавно была подтверждена в ходе выполнения обсервационных исследований и метаанализов таких исследований20, 21, 23.
Наконец, применение комбинированной терапии может иметь ряд преимуществ, обусловленных уменьшением частоты развития побочных эффектов. Именно это учитывалось при разработке начальной концепции о применении комбинированных препаратов, содержащих низкие дозы двух антигипертензивных средств. Данная концепция подразумевала увеличение антигипертензивного эффекта при снижении частоты развития побочных явлений по сравнению с использованием монотерапии высокими дозами. По мере улучшения переносимости антигипертензивных препаратов концепция низкодозовых комбинаций постепенно была заменена на концепцию предпочтительного использования комбинированных препаратов, содержащих в одной таблетке несколько антигипертензивных средств в более высоких дозах.
В соответствии с таким подходом при объединении в одной таблетке имеется возможность нейтрализации негативных эффектов каждого из компонентов за счет действия других, что обусловливает уменьшение вероятности развития побочных эффектов, но при этом антигипертензивное действие каждого из компонентов может увеличиваться.
Одним из примеров такого положительного фармакологического взаимодействия может быть сочетание средств, подавляющих активность РАС, с тиазидными диуретиками. Натрийурез, обусловленный применением тиазидных диуретиков, усиливает антигипертензивные эффекты блокаторов РАС, в то время как блокаторы РАС ограничивают экскрецию калия, вызываемую тиазидными диуретиками, а следовательно, уменьшают вероятность развития гипокалиемии24. Другим примером может служить сочетанное применение дигидропиридинового антагониста кальция (в первую очередь амлодипина) и блокаторов РАС с целью снижения риска развития периферических отеков25.
M. Burnier выделяет как очевидные преимущества использования комбинированных антигипертензивных препаратов, содержащих в одной таблетке 3 компонента:
• уменьшение отрицательного влияния приема большого числа таблеток;
• упрощение режима терапии;
• повышение приверженности терапии (повышение постоянства терапии при длительном применении);
• повышение эффективности;
• усовершенствование профилактики развития осложнений ССЗ.
Следует отметить, что единственный трехкомпонентный препарат, содержащий в качестве тиазидного диуретика индапамид, представлен комбинированным препаратом ТРИПЛИКСАМ®, в состав которого включены амлодипин, периндоприл и индапамид.
Заключение
В отсутствие новых лекарственных средств для лечения АГ на фармацевтическом рынке разработка трехкомпонентных комбинированных антигипертензивных препаратов может стать одним из главных подходов к усовершенствованию антигипертензивной терапии у широкого круга больных.
Потребность в создании таких препаратов обусловлена и полученными данными о преимуществах снижения АД до более низких уровней по сравнению с рекомендуемыми. Несмотря на то что в клинических рекомендациях пока не отражены возможности снижения риска при снижении АД до ≤120 мм рт.ст., на основании анализа современных публикаций в центральных кардиологических журналах можно предположить, что на каком-то этапе инертность в изменении целевых и пороговых уровней АД, как и раньше, будет преодолена26, 27.
В настоящее время в целом во многих клинических ситуациях отмечается тенденция к замене монотерапии на комбинированные препараты, содержащие в одной таблетке два или три компонента.
Лишь у больных с АГ I степени и низким риском развития осложнений ССЗ, а также с высокой вероятностью нормализации АД применение монотерапии, по-видимому, будет считаться обоснованным. Во всех других случаях целесообразно применение комбинированного препарата, содержащего в одной таблетке два или три компонента.
Во многих странах использование таких комбинированных препаратов одобрено врачами и представителями регулирующих органов, которые осознают их клинические преимущества и удобство использования. Появление на фармацевтическом рынке России комбинированного препарата ТРИПЛИКСАМ®, содержащего постоянные дозы амлодипина, периндоприла и индапамида, несомненно будет способствовать усовершенствованию антигипертензивной терапии у широкого круга больных и увеличит долю больных, у которых достигается целевой или оптимальный уровень АД.
Источник
