Диарея, индуцируемая лекарствами

[bogdan_63]

Краткий перевод лекции Dr David Johnson, professor of medicine and chief of gastroenterology at Eastern Virginia Medical School in Norfolk, Virginia.

Лекарственная хроническая диарея является весьма распространенной проблемой у пациентов с высоким уровнем медикаментозного лечения. Общие побочные эффекты в виде неких расстройств желудочно-кишечного тракта (изжога, тошнота, диарея) похоже, перечисляются в подавляющем количестве аннотаций к рецептурным препаратам. Диарея, в частности, указана в более чем 700 индивидуальных и комбинированных лекарственных средствах. Вдобавок этот побочный эффект не связан (равномерно и однонаправленно) только с одним лекарством. Очень часто диарея вызывается комбинацией лекарственных средств, дублирующими и/или перекрывающими механизмами действия.

Немного физиологии. Одна из основных функций тонкой кишки – ресорбция воды. Обычно это 7,5-9 л поглощенной и секретируемой жидкости, в толстой кишке этот объем ближе к 1,2-1,3 л. Процесс высушивания доводит до прямой кишки приблизительно 200 мл жидкости. Иными словами, «эффект губки» максимален в тонкой кишке по отношению к толстой.

Существует несколько способов определения диареи. Один из них – констатация наличия трех или более неоформленных stools в день, помимо некоторых других кишечных симптомов, таких как судороги, или, возможно, документирование 250 г несформированного stools.

Диарею следует расценивать как острую (длительность менее 2 недель), хроническую (больше месяца) или стойкую (проблемную от 2 недель до месяца).

Диарею можно классифицировать по механизмам возникновения: осмотическая, секреторная, воспалительная, моторная или определяемая расстройствами мальабсорбирующего типа (malabsorptive-type disorder).

Следуя этим пунктам можно понять хотя бы часть клинической истории пациента. К примеру, секреторная диарея обычно продолжается и продолжается без остановки. Один из первых вопросов, который следует задать: Вы голодаете или соблюдаете пост? Решение тут простое – перестать голодать, что сразу же уменьшит диарею. В отличие от осмотической диареи, которая типизируется большим количеством пищи, что приводит к увеличению объема стула.

Имеются и иные отличия, например, в содержании электролитов (натрия и калия, к примеру). При средней осмоляльности (osmolality) stools 290 mOsm/kg, в случае осмотической диареи будет превышение 100 mOsm/kg, тогда как при секреторной – минус 50 mOsm/kg.

Существуют и другие электролиты, которые можно измерить, но они практически не нужны, за исключением особых обстоятельств. Например, в педиатрии измеряют хлорид с целью поиска врожденной chlorhydria, впрочем, очень редкое заболевание в этой группе пациентов. Иногда исследуют магний или фосфат при поиске скрытой диареи. И все же общее правило - просто посмотреть на натрий и калий.

Имеет смысл подчеркнуть, что измерение осмоляльности stools – это чрезвычайно редкий анализ. Во многом по причине чисто технической. Измерять требуется немедленно, поскольку процессы ферментации вносят неизбежные и очень существенные погрешности.

Впрочем, бывают варианты, когда экспертиза подобного рода необходима по причине тайного добавления воды, мочи или иной жидкости.

Диарея, индуцированная лекарственными препаратами

Рассматривая категории диареи, вызываемой лекарственными препаратами, следует в первую очередь напомнить о секреторной диарее, возникающей при употреблении лекарств, связывающих специфические рецепторы. К примеру, в толстой кишке резорбируется натрий и выделяется калий, при этом дигоксин способен ингибировать натрий-калиевую АТФазную активность. Отсюда возникает ситуация с избытком натрия и задержкой воды в просвете кишки. Отсюда мы наблюдаем диарею у пациентов, получающих дигоксин.

Или, к примеру, мизопростол, используемый для медикаментозного аборта, а также у некоторых пациентов после операции на кишечнике для стимуляции кишечной активности. Этот препарат, безусловно, может привести к секреторной диарее, потому что он вызывает стимуляцию секреции эпителиального хлорида, с последующим увеличением внутрипросветной жидкости. Эти препараты очень часто упоминаются как причины секреторной лекарственной диареи.

Осмотическая диарея чаще встречается при использовании препаратов, вроде лактулозы (lactulose). В частности, в вариантах энтерального питания в отделении интенсивной терапии в ситуации пациентов с выраженной гипоальбумией. Мы ожидаем достижений онкотического баланса, но достигаем лишь отеков тела и кишечника (visceral gut anasarca). Эта ситуация резко уменьшает абсорбцию жидкости вследствие нарушения функционирования osmotic-type enzyme pathways. В случае необходимости энтерального питания тяжело страдающих истощенных пациентов следует предпочесть препараты наоснове ди- и трипептидов (dipeptide or tripeptide), которые способны пассивно всасываться, не влияя на активный транспорт.

Моторика кишечника, этот фактор также не редко встречается при возникновении диареи, индуцированной лекарственными средствами. Некоторые препараты резко ускоряют миграцию кишечного содержимого. Классический пример, эритромицин. Или же препараты используемые, как раз для этих целей, цизаприд (cisapride) или же прукалоприд (prucalopride – Resolor). Кроме прочего, в вариантах, когда препараты способствуют замедлению и предрасположенности к чрезмерному росту мелких кишечных бактерий, также влияют на диарею. Вдобавок препараты, обладающие выраженным антихолинергическим эффектом, например, трициклические антидепрессанты, также способны предрасполагать к диарее.

Воспалительная диарея определяется ускорением потока содержимого кишечника. Причиной может быть ослабление связывания содержимого со слизистой оболочкой кишки, повышенная секреция или «мокнущая» воспаленная поверхность (weeping effect). Лекарственная диарея воспалительного типа может возникать при использовании большого количества разнообразных лекарств. Сюда относятся, например, препараты, применяемые для химиотерапии онкологических заболеваний, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID), препараты с сосудистым эффектом, подобные ergotamine или cocaine.

Отдельно стоит упомянуть стеаторею, которая развивается при употреблении colchicine или cholestyramine. Наиболее ярким примером является использование орлистата – препарата для лечения ожирения. Последствием блокирования липолитической активности неизбежно становится лекарственная диарея.

Не стоит сбрасывать со счетов незаметное использование слабительных средств. Любопытно, что до 90% этого варианта диареи возникает у женщин. В общем, бисакодил вполне реально конкурирует с ПЭГ-содержащими продуктами (PEG-containing products, Polyethylene Glycol). Перечень таких продуктов столь длинен, что предлагаю ознакомиться самостоятельно, упомяну лишь косметику. Отсюда категорию «поддельной или искусственной» диареи всегда надо иметь ввиду в случае жалоб на 20-ти кратную ежедневную дефекацию молоденькой женщины.

Нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID) могут вызывать неспецифический колит, что наблюдается совсем не редко. Колоноскопия тут не в помощь, поскольку дифференцировать воспаление, вызванное побочным действием лекарства, от прочих вариантов невозможно. В первую очередь пациентов следует тщательно опрашивать об употреблении NSAID, причем как известных, так и мало употребляемых или вовсе неизвестных в данной местности.

Сердечно-сосудистые препараты, широко используются в популяции наших пациентов. Один яркий пример, антигипертензивный препарат olmesartan (селективный антагонист AT1-подтипа рецепторов ангиотензина II). Этот препарат ассоциируется с экзотическим типом энтеропатии (sprue-like type of enteropathy, sprue – тропические афты).

Часто используемые противодиабетические препараты. К примеру, metformin оказывает действие на 5-HT3 (serotonin) receptors. Диарея у пациентов, принимающих metformin совсем не редкость, хотя избежать таковую позволяет всего лишь корректировка лечебной тактики, благо выбор противодиабетических препаратов достаточно представителен.

В группу препаратов действующих в качестве агонистов 5-HT3 (serotonin) receptors входят средства для лечения онкологических заболеваний - цисплатин и дакарбазин. По сути дела они способствуют высвобождению серотонина из энтерохромаффинных клеток. Отсюда происходит высокая вероятность лекарственной диареи.

Упомянув химиотерапевтические противораковые препараты, как не вспомнить о фторурациле и иринотекане, которые давно и широко используются в онкологической практике, в частности, при раке толстой кишки. Эти препараты являются весьма частой причиной возникновения диареи. Иринотекан особенно коварен и непредсказуем. Побочный эффект может быть острым, но может развиваться в зависимости от дозы и длительности лечения.

Но и новые препараты, к примеру, ipilimumab (the humanized monoclonal immunoglobulin G antibody), используемый для лечения метастатической меланомы, практически всегда вызывает диарею, которая может принимать очень тяжелые формы, что нередко приводит к перфорации толстой кишки.

Объяснений этого побочного эффекта много, но все же важно знать, что в варианте, когда пациенты не отвечают на лечение колита кортикостероидами, успешность применения infliximab therapy много выше, чем в группе, когда диарея подавляется гормонами.

Иммуносупрессанты, применяемые при трансплантации органов и тканей, также ассоциированы с диареей. Например, это касается широко применяемого в трансплантологии препарата mycophenolate. Механизм развития диареи тут не совсем ясен, но прослеживается связь с цитомегаловирусной инфекцией.

Психотропные препараты связаны с множеством заболеваний желудочно-кишечного тракта, диарея при этом явно стоит не на последнем месте. Классическим примером является литий (lithium), характеризующийся высокой ассоциацией с диареей и полиурией / полидипсией. Последнее, видимо, также связано с потерей значительного объема жидкости при диарее.

Искусственные подсластители, конечно, это не лекарства, но похоже и они вносят значительный вклад в развитие необъяснимой диареи. Fructose, sorbitol или mannitol вызывают осмотическую диарею, а сколько съедается и выпивается этого со сладостями, газировкой (диетической!), фруктами и, главное, многочисленными добавками. Кто из потенциальных пациентов об этом знает или задумывался?

Немного мыслей в заключение, или Dr David Johnson, советует.

«Когда вы увидите своего следующего пациента с диареей, не забудьте подумать о лекарствах, что принимает этот человек. Подробно распрострите о пищевых добавках, и даже карамельках с газировкой. И не забывайте о моделях диареи, ведь этот пациент может лишь поститься вследствие своих религиозных представлений. Многократно просмотрите список лекарств, черт возьми, ведь столько названий дженереков, всего не упомнишь. И не забывайте о «поддельной или искусственной» диарее, особенно, если пациент это молоденькая женщина. В общем, не начинайте лечить болезнь, если можно устранить привычку ежедневно тянуть в рот всякую пакость. Не забывайте, что можно всего лишь заменить одно лекарство на другое. Можно и вовсе отказаться от лекарства. И вновь о полипрагмазии, ведь сколько раз именно аддитивные свойства препаратов явились причиной диареи, не перечесть. В общем, клиническая проблема диареи, к счастью, бывает, разрешима без лекарственной терапии. Конечно, это заключение не касается тяжких заболеваний. Надеюсь, мои соображения помогут вам при следующей встрече с пациентом.»

Ссылка на оригинал: http://www.medscape.com/viewarticle/879541