bogdan_63 | Dark side: побочные эффекты лекарств (Reply)

В вузе, на фармакологии, многие из вас заучивали названия лекарств, показания к их применению и их основные побочные эффекты. И если механизм действия лекарственных веществ худо-бедно рассказывали, то механизмы побочных влияний зачастую оставались где-то в стороне. Очень зря, ведь многие из них можно предотвратить, облегчить или вовсе нивелировать, если знать причину их возникновения.

Между тем, возникает вопрос: почему препарат, имеющий определенный механизм действия и мишень в организме, вообще способен как-то “неправильно” работать?
Дело тут нехитрое: в таблетке всегда содержится заведомо больше молекул препарата, чем необходимо для оказания эффекта. Это называется принцип избыточности: имея далеко не стопроцентную вероятность встречи молекулы лекарства с целью, мы пытаемся компенсировать это большим количеством эффекторных молекул, отчасти добиваясь повышения вероятности встречи лекарства с его мишенями, отчасти создавая новые проблемы, возникающие, когда препарат связывается не со своей целью, а с каким-либо другим ферментом или рецептором (а это происходит неизбежно).

Основных путей развития побочных эффектов три: биологический, физико-химический и иммунологический. Биологический обусловлен тем, что, во-первых, молекулы лекарственного средства взаимодействуют не со своей мишенью: “ненароком” они способны вызвать некие опосредованные эффекты (пример тому – перекрестные реакции окситоцина и вазопрессина). Во-вторых, рецепторы, чувствительные к одному и тому же лиганду, могут находиться в разных анатомо-физиологических структурах организма либо, даже располагаясь в одной, контролировать разные функции. В пример можно привести атропин – хороший помощник при бронхоспазме, способный вызвать неприятную атонию кишечника и мочевого пузыря. Ингибиторы АПФ помимо ангиотензин-превращающего фермента расщепляют ещё и киназу II – фермент, участвующий в деградации брадикинина, вызывающего сухой кашель – один из самых распространенных побочных эффектов этой группы препаратов. И таких примеров множество. Но сильно унывать не стоит, иногда это приводит к открытию незапланированных, но интересных off-label эффектов (не тех, ради которых разрабатывалось лекарство): история создания Виагры начиналась с разработки нового гипотензивного препарата. Эффекты эти очень интересны. Рассматривать их мы, конечно, не будем.

А будем мы рассматривать физико-химические и иммунологические основы развития off-target эффектов (то есть эффектов, возникающих, когда лекарственный препарат попадает “в молоко”). Для начала рассмотрим результаты электростатических взаимодействий, которые приводят ко всяким неприятностям. В качестве примера очень удобен для рассмотрения антиретровирусный препарат – абакавир.

Кто здесь?

Абакавир используют для лечения ВИЧ-инфекции, при этом у препарата, помимо лечебного, имеется еще ряд эффектов, которые не так уж благоприятны. Среди них кардиотоксичность[1], нефротоксичность[7] и реакции гиперчувствительности, вплоть до синдрома Стивенса-Джонсона[5], и по этому поводу проведено большое количество исследований, которые по мере появления все больше и больше раскрывают механизмы развития побочных эффектов, а значит, дают возможность предотвратить или даже прогнозировать их.

Для начала стоит ознакомиться с механизмом действия самого абакавира: он является дефектным аналогом нуклеозида и его встраивание в генетический материал ВИЧ не дает обратной транскриптазе (ревертазе) вируса продолжать свою деятельность. Этот фермент синтезирует ДНК по матрице РНК, в отличие от большинства человеческих ферментов, благодаря чему абакавир не влияет на синтез генетического материала Homo sapiens. Хотя, следует уточнить, что в организме человека есть один фермент, который тоже синтезирует ДНК на матрице РНК – это теломераза. Однако этот процесс происходит так глубоко внутри фермента, что чему-то экзогенному попасть туда достаточно сложно.

Читать полностью >>>